银杏专栏银杏叶中内酯类成分的研究进展
前言
银杏GinkgobilobaL.，又名公孙树、白果树，为新生代第四纪冰川时期的孑遗植物，素有“活化石”、“植物界的熊猫”之称，是我国特有的经济植物资源，被列为国家重点保护植物。其中银杏二萜内酯和银杏*酮是银杏叶及其提取物中的重要活性成分。研究发现，银杏二萜内酯是一类高效的血小板活化因子受体(PAFR)拮抗剂。PAF是由血小板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷脂，可有效诱导血小板聚集，被称为心脑血管疾病的杀手。银杏二萜内酯可通过对PAFR的特异性抑制作用，改善脑部血液循环及能量代谢，在预防和治疗心脑血管疾病方面显示了较好的市场前景。近年的研究发现，银杏二萜内酯类成分亦是甘氨酸受体(GIyR)强有力的拮抗剂，具有明显的中枢神经系统保护作用。银杏二萜内酯作为银杏叶的特征成分，是一类罕见的天然化合物，迄今尚未发现存在于其他植物中，提示银杏二萜内酯类成分可作为银杏叶及制剂质量标准的重要指标。本文在进行系统文献调研的基础上，对银杏二萜内酯类化学成分、构效关系、分析方法、生物活性及药代特征等进行综述，以期为更好地开发利用银杏二萜内酯提供参考依据。No.1
银杏内酯类化学成分研究
1.1银杏内酯类成分的发现
银杏内酯类成分主要包括二萜和倍半萜类结构，它们是目前为止发现的 拥有叔 官能［-C17(CH3)3］的天然物质。年Furukawa等，首次从银杏叶中分离得到银杏内酯A、B、C。年Nakanishi等，采用化学和光谱等方法对其结构进行鉴定，并从银杏的根皮中分离得到银杏内酯M。年又从银杏叶中分离得到银杏内酯J。年，王颖等从银杏叶提取物中分离得到银杏内酯K和银杏内酯L。年，zhang等从银杏叶中分离出银杏内酯N。年，Liao等从银杏叶中分得2个微量成分银杏内酯P和银杏内酯Q。各成分的结构见图一。（图1银杏内酯类成分结构）
1.2银杏内酯类成分的结构特征
银杏内酯类成分中的银杏二萜内酯具有独特的20碳骨架结构，嵌有1个天然化合物中罕见的叔 和6个五元环A～F形成的刚性骨架其中包括1个螺-[4,4]- A、1个 呋喃环D和3个γ-内酯环C，E，F。各银杏二萜内酯的差别仅是 数目和位置的不同，其分子结构中C4-0-C12和C4-C6内酯桥至关重要，是其发挥抗PAF作用的重要结构。白果内酯是目前从银杏叶中发现的倍半萜内酯，白果内酯在酸性条件下稳定性较好，而在pH＞7时内酯环即可发生水解反应而开环，且酸化后不会再重新闭合。
No.2
银杏二萜内酯类成分的构效关系研究
2.1拮抗PAFR活性的构效关系
银杏二萜内酯对PAF具有强大的特异性抑制作用，能高度选择性地拮抗由PAF诱导的血小板聚集，从而防止血栓形成。因此，阐明该作用与银杏二萜内酯结构的相关性，对进一步研制开发疗效更佳的银杏二萜内酯类PAF受体拮抗剂具有重要意义。王奎龙等采用体外血小板聚集试验考察了系列银杏二萜内酯类成分拮抗PAF的活性，发现其抑制能力大小为GK＞GB＞GA＞GC＞GM＞GJ＞GL。胡立宏等对银杏内酯(GB)的结构及其与PAF受体拮抗活性之间的关系进行了系统研究。推论出PAF与银杏二萜内酯配体可能的结合机制，见图3。并经实验证明在C-10位多引入苄基的衍生物对拮抗活性更为有利。Nakanishi等归纳出银杏二萜内酯与PAF的构效关系，见图4，这一构效关系充分说明了C，D环及叔 存在对于活性的重要性。2.2拮抗GlyR活性的构效关系
甘氨酸受体(GlyＲ)是中枢神经系统的抑制性递质。甘氨酸受体与离子通道相偶联，参与介导成人中枢神经系统中的抑制性突出传递，是主要的神经抑制性调控受体之一。近年的研究证实，银杏二萜内酯类成分对GlyＲ亦表现出明显的拮抗作用，因而具有中枢神经系统保护作用，且银杏二萜内酯与GlyＲ的结合位点位于离子通道的中间。说明银杏内酯的C-1 对其拮抗GlyＲ活性具有重要作用。
No.3
银杏二萜内酯类成分的生物活性研究
3.1拮抗PAF作用
银杏二萜内酯是天然的PAF受体拮抗剂，可高度选择性地拮抗由PAF诱导的血小板聚集。研究表明，GB可抑制PAF，ADP诱导的血小板聚集，提升血小板中eNOS总蛋白含量，抑制血栓形成，且GA，GB共用较GB单用对抗血小板聚集能力更强，说明两者间存在协同作用。GB还可通过抑制PAF，调节信号通路中caspase3。细胞色素C、Ca2+浓度和p38活化蛋白(MAPK)，对阿霉素导致的大鼠心肌*性具有一定治疗作用。Stefanie等研究发现，银杏二萜内酯可上调胚胎大鼠心肌梗死细胞模型中PAF受体的mRNA表达和蛋白表达，进而保护心肌细胞。
3.2改善脑缺血作用脑缺血再灌注时，易发生脑细胞内Ca2+超载，造成细胞内蛋白质破坏。GB可下调Ca2+超载引起的IP3-IP3Ｒ通路表达的增加，减少脑组织中Ca2+浓度。华骏等研究发现，BB可减少缺血再灌注(I/Ｒ)模型小鼠恢复期脑梗死面积，降低脑含水量，在24h后给药能够发挥缺血性脑损伤后期脑组织保护作用。另有研究表明，GK在小鼠局灶性脑缺血再灌注(tMCAO)损伤恢复期具有促血管再生作用，并于急性期参与神经保护，下调小鼠脑内神经营养因子BDNF，GDNF和FGF-2的表达水平。GK对神经细胞的保护作用较GB和BB强。
3.3神经保护作用银杏二萜内酯可调节神经细胞的凋亡。缺血缺氧模型大鼠动物实验表明，GB抑制神经元凋亡最显著的时间点为缺血缺氧后24h，GB抗凋亡的机制与抑制NF-κB活性有关，同时可能影响JAK-STAT，PI3K/AKT等信号通路。另外，GK可保护PC12细胞免于谷氨酸诱导的细胞凋亡，显著回调谷氨酸引起的异常生化指标(MDA，SOD，GSH-PX，LDH，ＲOS)和Bax/Bcl-2，caspase-3蛋白指标等。
此外，银杏二萜内酯还具有抗氧化、抗炎、抗休克、抗焦虑/抑郁以及改善记忆能力等作用。No.4
银杏二萜内酯类成分的ADME研究
4.1吸收动力学研究
银杏二萜内酯类成分的吸收主要受温度、pH和p-gp外排蛋白的影响。李川等采用LC-MS/MS法考察了银杏叶提取物经大鼠口服给药后各银杏二萜内酯的 生物利用度,连续给药7d后，各成分均无明显的体内蓄积现象。Kressmann等研究发现，提取物的类型和给药剂型等对其药代动力学特征和 生物利用度影响较大。如与粗粉相比，银杏内酯A，B，C纳米冻干粉具有更短的Tmax，而Cmax和AUC均为粗粉剂的2倍，表明适宜的药剂手段可有效改善药物吸收。
4.2组织分布研究
银杏二萜内酯(GA，GB，GK，GL)经大鼠静脉给药后，可快速分布至各组织，以肝脏和肾脏为主，并可在4～6h迅速消除。银杏内酯在健康大鼠的脑组织中含量极低，在缺血性脑组织中含量明显升高，说明脑缺血可改变银杏内酯的体内分布行为。另外，剂型改进及联合用药，亦可有效改善药物的脑组织分布水平。王磊等发现GB合用免疫抑制剂环孢素A(CyA)，可抑制脑组织中P-gp的外排，有效增加GB在脑中的分布。
4.3代谢转化研究
耿婷等对银杏二萜内酯葡胺注射液在人尿液中的代谢产物进行分析，共检测出12个代谢产物，其中GA和GB的代谢途径主要为 化和内酯环水解，并进一步参与Ⅱ相代谢共价结合生成 酯类化合物，GB还可生成葡萄糖醛酸或谷胱甘肽结合物，GK的主要代谢途径为 化葡萄糖醛酸结合反应。
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创新制剂的研发
传统的银杏内酯制剂存在生物利用度低、半衰期短、不易通过血脑屏障等缺陷，严重限制了其在临床的应用。近年来，学者们重点通过提高银杏二萜内酯类成分的溶解度、延长药物的作用时间、提高生物利用度等途径进行了银杏叶提取物新型制剂的开发。银杏二萜内酯葡胺注射液是国内 上市的强效特异性PAFR拮抗剂，该产品作为国际 获批的银杏二萜内酯类新药，是迄今为止物质基础最明确、药物机制最清晰和临床疗效最显著的银杏类创新药物。
结语
银杏分布于我国大部分地区，拥有量占世界总量的70%以上，资源丰富，种植历史悠久，药用价值和经济效益极高。但是，我国银杏叶提取物及其制剂的质量控制标准与欧美等发达国家还存在一定差距，重视和加强银杏叶及其制剂质量评价标准的提高，可将指纹图谱等技术有效应用于质量控制中，使中药所含有的多种化学成分整体可视化，同时可保证临床用药安全，向国际化标准靠拢。
银杏二萜内酯作为银杏叶的重要活性成分，其独特的生理活性，复杂的结构，较低的*性，正引起越来越多学者的
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